Nell’ultimo decennio il mondo della scienza ha assistito al trionfo della terapia genica e cellulare: nuovi farmaci per disturbi fino a pochi anni fa incurabili sono stati infatti approvati con successo dopo anni di duro lavoro. Queste terapie hanno lo scopo di curare diverse indicazioni cliniche e target tissutali, come ad esempio malattie genetiche rare e cancro.
L’approvazione di questi farmaci non solo ha modo di cambiare la vita dei pazienti colpiti, ma, con il suo impatto, offre anche la possibilità di aumentare l’interesse e i fondi per sviluppare trattamenti per molte altre condizioni che ancora oggi affliggono gravemente molte persone.
Considerando queste premesse, è interessante capire la storia di questa branca dell’ingegneria genetica, al fine di capire in modo siamo arrivati al punto in cui ci troviamo oggi.
Cos'è la terapia genica?
La terapia genica è una strategia terapeutica che ha l’obiettivo di trattare le patologie mirando direttamente ai difetti genetici che le causano. Molte malattie infatti sono dovute alla presenza di un gene mutato, il quale provoca una mancata produzione di una proteina o un suo malfunzionamento; la terapia genica può essere in grado di introdurre una copia normale di tale gene per ripristinare la normale funzione della proteina d’interesse.
Un po' di storia
Il concetto di terapia genica nasce alla fine degli anni ‘80 con lo sviluppo delle nuove tecniche del DNA ricombinante, tecniche che permettono di costruire pezzi di DNA contenenti sequenze geniche desiderate. L’approccio alla base di questo tipo di terapie è di fornire all’organismo una copia corretta del gene difettoso o, in alternativa, di un altro gene che possa compensarne il malfunzionamento.
Vettori
Non si può inserire direttamente un gene in una cellula: è necessario utilizzare un vettore geneticamente modificato contenente il gene di interesse. A questo scopo vengono utilizzati plasmidi, nanovettori e virus. Questi ultimi sono utilizzati più frequentemente nella terapia genica, perché possono fornire il nuovo gene alle cellule d’interesse semplicemente sfruttando i meccanismi propri del virus di aderire alla superficie cellulare e rilasciare il proprio materiale genetico in essa. A questo fine, ovviamente, tali vettori virali sono modificati in modo da non essere patogeni. Tra le tipologie virali più utilizzate vi sono retrovirus, lentivirus, e adenovirus. La somministrazione può avvenire sia “in vivo” che “ex vivo”: nel primo caso, il gene modificato viene somministrato direttamente nell’organismo del paziente, mediante un’iniezione per via locale o per via sistemica. Nel secondo caso, invece, la correzione avviene all’esterno dell’organismo del paziente: le cellule bersaglio vengono prelevate dal paziente, modificate geneticamente e reintrodotte nel paziente stesso successivamente.
La terapia genica è una strategia terapeutica che ha l’obiettivo di trattare le patologie mirando direttamente ai difetti genetici che le causano
Il caso di Jessie Gelsinger
Sono molti i successi di questo approccio terapeutico, ma purtroppo nella storia non sono mancati episodi drammatici: è famoso infatti il caso di Jessie Gelsinger, un diciottenne affetto da una forma lieve di deficit di ornitina-transcarbamilasi (OTCD), una epatopatia ereditaria, che nel 1999 morì nel corso di una sperimentazione per una violentissima reazione immunitaria nei confronti del vettore che avrebbe dovuto curarlo. Nelle settimane successive alla sua morte si scoprirono preoccupanti falle nella conduzione dello studio: in particolare sembra che i risultati del test preliminare per includere il ragazzo in questa ricerca avevano evidenziato una scarsa funzionalità epatica, ad indicazione del fatto che probabilmente sarebbe stato meglio escluderlo dal trial clinico.
Questo insuccesso portò da una parte ad una sfiducia in queste terapie e conseguentemente ad un crollo degli investimenti nel settore; dall'altra, furono imposte regole nuove e più severe per le sperimentazioni sull’uomo, permettendo così ai ricercatori di sperimentare e valutare vettori virali più sicuri. Tra questi i citati lentivirus e adenovirus, per lo più innocui per l’uomo.
Terapia per malattie rare
Ci sono, però, anche buone notizie: questa strategia oggi è alla base di una cura per i malati di ADA-SCID, malattia rara che colpisce un bambino ogni 200 mila nati e che porta ad un mancato sviluppo del sistema immunitario per un deficit nella produzione dell’enzima adenosina-deaminasi (ADA) codificato da un omonimo gene. L’ADA-SCID è ancora oggi una condizione spesso fatale entro il primo anno di vita. I primi studi con terapia genica risalgono agli anni ’90, quando gli statunitensi Anderson e Blaise curarono una bambina malata di ADA-SCID correggendo direttamente il DNA dei linfociti T della piccola paziente: il perfezionamento delle tecniche utilizzate ha portato poi, nel 2016, all’approvazione da parte dell’Agenzia europea per i medicinali di una vera e propria cura, chiamata Strimvelis.
La terapia in questione consiste nel prelievo dal midollo osseo di cellule staminali del sangue, le quali vengono successivamente modificate in laboratorio. La correzione avviene attraverso l’inserimento del gene corretto immesso in un vettore virale, in particolare viene utilizzato un retrovirus, il quale è in grado di integrarsi nell’organismo ospite. Una volta modificate, le staminali vengono infuse nuovamente nel paziente affinché possano svolgere la loro normale funzione.
Strade future
Il potenziale della terapia genica è alto: potrebbe rappresentare una cura definitiva per molte gravissime malattie per cui oggi non esistono valide opzioni terapeutiche. Ad oggi la ricerca nell’ambito della terapia genica spazia dalle malattie genetiche rare, alle malattie autoimmuni e infettive, ma anche al cancro.
La terapia genica potrebbe essere la cura definitiva per molte patologie di cui ad oggi non esiste terapia
Lo sviluppo di tecnologie che si basano sul controllo della somministrazione di acidi nucleici, sulla modulazione del sistema immunitario e sulla manipolazione precisa del genoma umano - tecnologie non lontanamente immaginabili dieci anni fa - è a livelli senza precedenti. Queste innovazioni saranno probabilmente in grado di sbloccare nuove aree della medicina nei prossimi anni. Allo stesso tempo, la terapia genica ha ispirato aree di ricerca completamente nuove, come la biologia sintetica, la riprogrammazione cellulare e la genomica funzionale ad alto rendimento, che senza dubbio continueranno a rimodellare il volto della ricerca biomedica.
Bisogna tener conto che le tecnologie della terapia genica sono ancora largamente sperimentali, e pongono quindi un importante problema di sicurezza per i pazienti. Inoltre, vi sono anche delle problematiche etiche: mentre l’utilizzo della terapia genica è condivisibile e accettato quando lo scopo è quello di consentire la sopravvivenza o di migliorare le condizioni di salute di pazienti affetti da malattie invalidanti, appare oggi evidente che le medesime tecnologie possano anche essere utilizzate in futuro per il miglioramento cosmetico o delle prestazioni individuali, ad esempio quelle sportive.
Nicole Pavoncello
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