Marine Drug Discovery: un approccio marino alla medicina

Il mare. La più grande fonte pulsante di biodiversità del pianeta, purtroppo spesso guardata con poca consapevolezza della sua importanza e, al tempo stesso, fragilità. Oggi ci soffermeremo piuttosto su come, da questo ricettacolo evolutivo della vita, la ricerca medica-farmacologica abbia trovato un vero e proprio punto di riferimento. No, non ci sono ricercatori palombari che testano i pesci ago per fare iniezioni, oppure primari che mettono alla prova i pesci chirurgo per renderli validi assistenti di sala operatoria; ma non si sa mai, potrebbero essere delle buone idee per il futuro!


Un concetto che sembra un po’ un cliché che riassume a grandi linee l’evoluzione è, parafrasando, “adattati o schiatti!”. Nonostante ci sarebbe da trattare per ore questo argomento, effettivamente un buon fondo di verità c’è. Per colonizzare stabilmente e sopravvivere in un ambiente ricco di organismi viventi, nel corso dell’evoluzione le varie specie sono state necessariamente selezionate grazie a caratteristiche uniche e che le hanno favorite rispetto ad altre. Tra queste unicità c’è lo sviluppo di metaboliti secondari, ovvero molecole non essenziali ma necessarie per svolgere le funzioni più disparate, dalla competizione fra specie alla prevenzione di infezioni e/o patologie. Ed è qui che si sofferma volentieri l’attenzione dei ricercatori. Nel momento in cui la molecola può avere delle proprietà di interesse medico-farmacologico, si definisce più propriamente come “natural compound” (o più semplicemente, per non fare troppo gli anglofoni, “sostanze naturali”). Un primo esempio molto promettente è l’amfidinolo-2 (AM2), un metabolita isolato dal dinoflagellato Amphidinium carterae (una microalga facente parte della comunità planctonica).


Diversi studi hanno osservato come questa molecola sia in grado di esercitare una efficace e selettiva attività citotossica nei confronti di linee cellulari di cancro e carcinoma del colon umano, così come anche per cellule di carcinoma mammario. Ciò avviene attraverso un riconoscimento preferenziale di membrane cellulari a un basso contenuto di steroli, cioè una particolare categoria di lipidi (come ad esempio il colesterolo). Ma come riesce l’AM2 a riconoscerle? Semplice: sfrutta come bersaglio alcune regioni della membrana in cui si concentrano questi lipidi (chiamate per l’appunto “zattere lipidiche”). A questo punto può indurre in modo specifico l’apoptosi delle sole cellule neoplastiche.


“Ok, tutto bellissimo, ma cosa spingerebbe ad investire in queste minuscole alghe per creare nuove terapie?” potreste domandarvi. Beh, i costi ridicoli nella coltivazione dell’organismo (e quindi anche nel produrre la molecola stessa) sarebbero già un aspetto da non trascurare, ma anche la possibilità di aggirare la farmaco-resistenza delle cellule tumorali a molti chemioterapici attualmente utilizzati è di certo altrettanto importante. Non ve lo aspettavate da questo piccoletto, eh?


Passiamo invece al gruppo di organismi considerato come la miniera d’oro dei natural compounds marini (alcuni dei quali attualmente commercializzati, dopo alcune modifiche molecolari), i Poriferi, ovvero le spugne. Nonostante siano organismi estremamente primitivi, la loro sopravvivenza fino ad oggi la devono proprio alla biosintesi di metaboliti ad azione terapeutica, ritagliandosi così un piccolo posticino nel grande “disegno” dell’evoluzione.


L’halicondrina B ne è un esempio: questo macrolide, isolato a partire dalla spugna giapponese di profondità Halichondria okadai, è in grado di inibire la polimerizzazione della tubulina durante il processo mitotico nelle cellule tumorali. Ad oggi l’analogo prodotto di sintesi chimica, ovvero l’eribulina (sotto il nome commerciale di Halaven), viene usato in terapie per le metastasi al seno.


Altrettanto sorprendente è l’azione della spongouridina, un nucleoside con una particolare propensione a ritorcersi contro i virus. Ma andiamo con ordine: cos’è un nucleoside? Semplicemente è l’insieme di zucchero e base azotata contenuti all’interno di un nucleotide, che invece rappresenta uno dei tantissimi “mattoncini” che formano il DNA e/o RNA. Dal momento che la spongouridina ha una struttura molto simile al nucleoside uridina, le particelle virali inizialmente la inseriscono nelle catene nascenti di DNA o RNA da usare come stampo per replicarsi. Questo potrebbe far pensare quindi che il nostro composto di origine spongina possa essere un valido elemento nel “malvagio” piano di conquista dell’organismo da parte del virus. Al contrario! Infatti interpreta, come in ogni thriller poliziesco che si rispetti, il classico ruolo dell’agente sotto copertura. La spongouridina è in grado di inibire la replicazione virale perché, pur essendo molto simile, non è completamente identica all’uridina: di conseguenza non potrà essere letta correttamente dalle polimerasi sfruttate dal virus, interrompendo la creazione di nuove progenie. Dopo essere stata scoperta nella spugna caraibica Tethya crypta, con opportune modifiche la molecola viene commercializzata come Aciclovir® (comunissimo antivirale impiegato nel trattamento dei fastidiosi herpes).


Affacciamoci ora invece alla cronaca attuale


Sin dall’inizio della pandemia da SARS-CoV-2, si è vista una sempre più pressante dipendenza dei pazienti dalle apparecchiature in terapia intensiva. Il motivo? Si è evidenziato, grazie ad alcuni studi, che i pazienti gravemente colpiti dalla COVID-19 soffrano di una significativa diminuzione delle concentrazioni di emoglobina (Hb), andando a compromettere l’efficienza di ventilazione dei tessuti da parte dei globuli rossi (i quali trasportano al proprio interno, attraverso la circolazione, l’Hb). Ciò sta spingendo la ricerca a sviluppare delle soluzioni, tra cui alcuni studi sul verme marino Arenicola marina! Sì, avete letto bene, proprio un verme!


L’A. marina possiede una particolare emoglobina, detta anche Hemarina M101, che presenta a sua volta alcune proprietà uniche rispetto a quella dei vertebrati (come l’uomo): oltre a poter trasportare una quantità molto maggiore di ossigeno, l’M101 può svolgere anche una funzione antiossidante grazie al gruppo metallico rame-zinco presente al suo interno. Ciò permette di proteggere i tessuti dai danni cellulari, a livello di membrana e DNA, da parte di specie radicaliche. Ad aumentare l’efficienza di ventilazione da parte dell’emoglobina del nostro vermetto, vi è da considerare che si tratta di un trasportatore respiratorio extracellulare. Beh, e come migliorerebbe la situazione?” potreste chiedervi. Essendo molto più piccola dei globuli rossi in cui è contenuta l’Hb umana, la M101 può diffondere facilmente anche nella microcircolazione. Inoltre, la capacità di operare a temperature molto variabili, la renderebbe anche un valido trasportatore respiratorio da usare durante le perfusioni di organi trapiantabili, mantenendo quindi integre le funzioni di quest’ultimi. Che dire, se questo studio andasse a buon fine, sarebbe letteralmente rivoluzionario per la medicina!


La natura marina perciò non è solamente una potente ma fragile fonte di biodiversità, che ammiriamo per il suo fascino e che siamo chiamati a salvaguardare. È allo stesso tempo anche una fonte illimitata di possibilità e alternative che, spesso e volentieri, funzionano meglio di ciò che abbiamo scoperto o ideato in secoli e secoli di innovazione. Quindi la ricerca sempre più crescente di risposte nella natura, anche per problemi apparentemente impensabili, può diventare un tassello molto importante per la medicina e non solo. Basta solo sapere dove cercare e avere un pizzico di fortuna, che non guasta mai!


Marco de “La Rotta dello Zefiro”